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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

错标超低价保时捷下单后须交付吗？专家解读******

　　错标超低价保时捷下单后须交付吗

　　专家解读“乌龙”订单纠纷解决之道

　　□ 本报记者 陈磊 孙天骄

　　1月30日，位于宁夏回族自治区银川市的保时捷中心上线一辆轿车，标价12.4万元，引发大量消费者订购。截至当天晚上，该销售链接共有近600个预订单。随后，保时捷下架了这辆车并退回消费者订金。

　　次日，银川保时捷中心销售端表示，保时捷小程序上架的车辆实际库存为1台，首单用户购买成功后，后面下单的用户会自动判定为无效订单，48小时内退还押金。

　　2月1日，有媒体报道称，银川保时捷中心工作人员称该车没有卖给首个下单的人，而是像其他客户一样，打电话取得谅解。

　　此事引发社会热议。有不少网友评论称，按照诚信原则，商家既然提供了链接且客户下单了，那么就应该交付。

　　《法治日报》记者根据公开信息梳理发现，近年来，网络平台卖家错标商品价格(特别是卖家标价远低于实际价值的“乌龙”订单)的现象时有发生，由此引发诸多纠纷。

　　例如，2020年12月，某知名跨国企业中国官网商店发生错标价格事件，千元商品被标价一两百元，众多消费者涌入购买，商店发现问题后，取消了用户的订单。

　　2021年1月，某知名珠宝商的系统技术人员操作失误，将通过某电商平台销售的商品标价设置为远低于正常售价的价格，消费者购买后却遭该商家起诉。

　　中国人民大学商法研究所所长刘俊海在接受记者采访时分析称，对于商家错标商品价格现象，可以分两类情况看待：一类是因为工作人员或者营销系统技术故障导致错标商品价格；另一类是商家有意为之。

　　在刘俊海看来，上述两类情况的性质不一样，法律后果也不一样。如果商家是因为无心之过或技术故障，则首先需向消费者寻求谅解，特别是在消费者误以为价格很低而下单的情况下，给消费者带来不便，需要道歉并作出相应补偿；如果商家是为引流有意为之，消费者要求继续履行合同，则商家需严守契约精神。

　　对于实践中这种价格远低于实际价值的“乌龙”订单的法律效力，中国传媒大学文化产业管理学院文化法治研究中心副主任程科告诉记者，判断的关键在于分析商家在网购页面上显示的商品信息，对于消费者来说，到底是要约还是仅仅为要约邀请。

　　程科分析称，如果是要约，则消费者一旦下单完成，合同成立；如果是要约邀请，那么消费者的下单行为视为要约，商家依然保留了是否和消费者订立合同的最终决定权。根据民法典相关规定，立法者认为，在一般情况下购物网页的内容应该构成要约，相对人一旦成功下单，则合同成立。当然，立法者也认为，如果存在特别条款的约定，也仍然有将购物网页认定为要约邀请的可能。

　　北京天驰君泰律师事务所高级合伙人、北京律协消费者权益专业委员会副主任饶伟说，“乌龙”订单，即由于交易一方(卖方)对商品的价格、数量或其行为性质出现重大误解而产生的订单。一旦商家认为与消费者之间构成重大误解，作为商家而言，如果与买方不能协商处理解决，其可以依法行使撤销权，请求人民法院或者仲裁机构撤销该买卖合同。根据民法典规定，被撤销的民事法律行为自始没有法律效力。

　　在饶伟看来，就此社会热议事件来说，虽然商家在售价上的意思表示出现重大误解，但是商家小程序上关于车辆上架的行为构成要约，而消费者下单购买并支付款项的行为构成承诺，该买卖行为符合上述合同成立并生效的要件，因此在商家行使撤销权之前，该订单从法律上讲是有效的。

　　记者观察发现，“乌龙”订单发生后，许多商家往往选择立即下架商品。

　　对此，程科认为，商家自主下架商品没有问题，除非有证据表明商家有恶意通过低价吸引消费者的价格欺诈行为，否则商家发现“乌龙”订单后，自然可以通过自主下架避免进一步损失。

　　刘俊海同样认为商家可以自主下架“乌龙”订单商品，但需要补偿消费者因此造成的损失，这样更符合公平原则。

　　“问题在于，之前已经成功下单的消费者可否主张商家继续提供商品或服务。”程科说，如果认为购物页面构成要约，则消费者成功下单时合同成立，消费者可以持已经有效的合同主张按“乌龙”价格履行，此时商家无法拒绝，否则将构成违约。

　　“但商家有可能根据民法典关于重大误解的规定主张撤销合同，合同一旦被撤销，消费者无法再主张按‘乌龙’价格履行。与此同时，只有存在信赖利益损失的情形下，才可以向商家主张该部分损失。”程科说。

　　如果消费者坚持主张商家按“乌龙”价格履行交付义务而商家拒绝，消费者能否通过法律途径维权？

　　饶伟分析称，由前述所知，消费者可以主张商家按照“乌龙”价格履行交付义务，商家可以通过行使撤销权，依法请求法院或仲裁机构撤销买卖合同。如果商家自买卖合同成立之日起5年内不行使撤销权，或者虽然在合同成立之日起5年，但未在知道或者应当知道撤销事由之日起90日内行使撤销权，撤销权即消灭，则商家应当依照买卖合同约定履行义务。

　　“消费者在消费过程中应及时保留商品信息、付款信息等电子证据，避免在发生纠纷后因举证不能承担不利后果。如果买卖合同系因商家过错导致被撤销，作为消费者可以依法主张损害赔偿。”饶伟建议。

　　刘俊海提醒，商家通过网络平台销售商品，应该秉持对消费者的社会责任担当之心，基于防风险、树品牌、控成本、占市场的基本策略，胸怀对消费者的感恩之心，胸怀对法律的信仰之心，胸怀对风险的敬畏之心，慎独自律，避免错标商品价格的现象发生。

　　“不管出现‘乌龙’价格属于哪一种范畴，实际上都会对企业的商誉产生一定的消极影响，而且会对消费者的幸福感、获得感有一定伤害，影响消费者的体验，所以商家还是要记住一句话，金奖银奖不如消费者夸奖，金杯银杯不如消费者口碑，只有自觉地与广大消费者站在一起的企业，才是消费者友好型的企业，才能获得更多消费者的认可。”刘俊海说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）